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La fondazione di Sant'Arsenio è incerta, ma tradizione vuole sia da attribuire a un'emigrazione teggianese, e ciò è ben possibile considerando che fra VIII e IX secolo d.C. il Vallo di Diano e quindi anche Teggiano furono soggetti alle incursioni saracene, conseguenza delle quali la nascita o l'ingrandimento di centri abitati, come Sala Consilina, che a quel tempo era solo un piccolo villaggio e che si sviluppò per via di emigrazioni dai vicini centri di Marcellianum e Cosilinum funestati dai Saraceni. Così deve essere avvenuto anche per Sant'Arsenio: i Teggianesi, costretti a emigrare, fondarono Sant'Arsenio, cui primo nucleo fu sicuramente il borgo "Serrone", chiamato così per la sua posizione serrata fra le montagne, e adatto quindi a nascondervisi. I Teggianesi però non erano soli, altrimenti non si spiegherebbero il nome dato al paese e i culti di stampo orientale quivi introdotti e di cui resta ampia testimonianza: con loro v'erano i monaci basiliani, che proprio a causa delle incursioni saracene si spinsero dalla costa verso l'entroterra dell'Italia meridionale. Questi appartenevano probabilmente alla congregazione di San Scenute, da cui l'appellativo di Scenuddi per indicare i Santarsenesi. I basiliani edificarono probabilmente un cenobio dedicato a Sant'Arsenio il Grande, da cui il paese prese il nome, sul Serrone, presso il quale sono presenti piccole laure, che presumibilmente fungevano da celle eremitiche. A essi sono da attribuire anche le chiese di Santa Sofia e di San Cono il Taumaturgo, oggi non più esistenti, del Salvatore, sul Serrone, e tutti i culti oggi scomparsi, ma attestati, a santi orientali, tra cui Sant'Apollonia, Santa Caterina d'Alessandria e Sant'Arsenio martire, che fino alla seconda metà del Settecento, quando il culto per Sant'Anna ancora non si era ben affermato, era compatrono di Sant'Arsenio insieme a Sant'Arsenio abate (il Grande) e si festeggiava il 4 ottobre.
Al 1136 risale il primo documento scritto cui oggetto è Sant'Arsenio: si tratta dell'atto di donazione del casale alla badia della SS. Trinità di Cava de' Tirreni da parte del conte di Marsico Silvestro Guarna. Esso è di grandissima importanza dal punto di vista storiografico, attesta infatti la presenza di chiese, fra cui quella matrice, o l'utilizzo di determinati toponimi in quell'anno.
Dal 1811 al 1860 ha fatto parte del circondario di Polla, appartenente al Distretto di Sala del Regno delle Due Sicilie.
Dal 1860 al 1927, durante il Regno d'Italia ha fatto parte del mandamento di Polla, appartenente al Circondario di Sala Consilina.